通过发散合成实现基于聚的纳米药物的快速筛选

一项研究合作设计了一种新方法，可以快速可靠地使聚(2-恶唑啉)(一种生物相容性聚合物类别)上的反应性端基多样化。

他们的方法能够快速探索聚(2-恶唑啉)在纳米医学应用中的应用，从而可以取代聚乙二醇(PEG)，从而能够调整纳米医学的药代动力学，并为有PEG禁忌症的患者提供潜在的解决方案。

非免疫原性生物相容性聚合物(例如PEG)上的反应性端基经常用于纳米药物的合成，从而提高生物相容性聚合物的稳定性和血液循环时间，从而实现在新生血管部位的被动积累，同时避免过早的血液清除和脱靶毒性。

安装生物相容性“隐形”聚合物是该领域的常见做法，通常被称为“聚乙二醇化”，从而产生了FDA批准的PEG蛋白缀合物(例如聚乙二醇干扰素alfa-2a)、聚乙二醇化脂质体(例如Doxil)以及最近的产品脂质纳米颗粒(LNP)介导的SARS-CoV-2疫苗(例如Comirnaty、BioNTech/Pfizer)。

这些技术很大程度上依赖于带有反应性端基的PEG的生产，这些端基是通过多步合成程序获得的。

聚(2-恶唑啉)(POx)是一类具有较大结构多样性的生物相容性聚合物，正在研究作为PEG的潜在替代品，从而可以微调其结构以调节药代动力学和动力学，同时避免PEG-患者的特异性免疫反应。

尽管有这些有前途的特性，但从合成的角度来看，包含具有两个不同反应性链末端的POx的文库的生成通常很乏味，需要迭代合成组分，或范围相对有限的化学反应，部分阻碍了广泛的POxylation。

为了促进POx的直接端基多样化，作者使用市售的五氟苄基溴或甲苯磺酸酯引发剂进行聚合，从而可以选择性地使用O-、N-和S-亲核试剂进行终止步骤，然后进行后续的对氟亲核试剂五氟苄基被O-、N-、S-亲核试剂进行亲核芳香取代。

该研究发表在《AngewandteChemie国际版》杂志上。

由于底物范围广泛，可以轻松引入各种功能部分，这对于纳米药物/基因递送平台的工程设计具有吸引力。作者证明，他们的方法能够快速合成POx-脂质缀合物，这些缀合物在脂质体和LNP介导的mRNA递送中进行了探索，其中引入的多氟苯基连接体对其性能的影响可以忽略不计。

受这些结果的鼓舞，我们在SARS-CoV-2刺突mRNA的施用中探索了这些脂质，并与它们的PEG化对应物进行了比较，两者都表现出强大的免疫反应，凸显了POx作为有前途的PEG替代品的潜力。

一种简便的终端群体多样化方法

功能性、生物相容性、水溶性聚合物是治疗化合物或制剂中的基本成分，由于减少了副作用或减少了必要的给药频率，因此能够改善药物/基因递送和安全性。聚(2-恶唑啉)是一种具有较大结构多样性的生物相容性聚合物，可以微调药代动力学和动力学特性，尽管其纳米医学的探索因缺乏可利用的端基多样化策略而部分受到阻碍。

提出了一种简单的单步端基多样化方法，该方法依赖于亲电五氟苄基和亲电2-恶唑啉鎓物种(POx聚合中的反应性链端)的正交反应性。

该方法能够利用大量市售底物(即O-、N-和S-亲核试剂)实现合成多样化，同时具有出色的端基保真度和对分子量分布的控制。

该方法使得能够快速探索纳米医学平台的合成，例如用于mRNA递送的基于POx的嵌段共聚物、脂质体和脂质纳米颗粒的合成。

基于POx的脂质纳米颗粒的转染能力与其PEG化对应物相当。此外，与PEG对照相比，SARS-CoV-2疫苗接种的预防效果并未受到影响，这凸显了该聚合物平台和所提出的化学物质的机会。

这项研究非常重要，因为它通过简单的端基多样化策略促进了基于POx的纳米药物平台的快速开发，从而合成的产品符合商业PEG产品的严格质量标准。

因此，可以快速探索POxylated纳米药物，从而可以通过选择聚合物结构来仔细调整药物特性。

该研究是莱顿大学(JoachimFRVanGuyse助理教授)和川崎工业振兴研究所(KIIP)下属的纳米医学创新中心(iCONM;中心主任：KazunoriKataoka教授)之间的合作。

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