果蝇研究表明生殖细胞可以更新染色体连接蛋白

达特茅斯学院对果蝇进行的一项研究首次证明，卵母细胞(发育成卵子的细胞)会定期更新连接染色体的关键蛋白质连接。研究人员在《当代生物学》杂志上报告称，这一发现可能对帮助女性降低随着年龄增长而出现妊娠并发症的风险迈出重要一步。论文标题为“染色质相关黏连蛋白在减数分裂前期在果蝇卵母细胞中广泛翻转并形成新的黏连连接”。

女性出生时就拥有终生所需的卵母细胞，连接染色体的黏性连接在她出生前就已在这些细胞中建立。排卵会触发卵母细胞分裂，从而形成一个可以被精子受精的卵子。分裂的卵母细胞中必须存在黏性连接，才能形成包含正确数目染色体的卵子。

随着女性年龄的增长，卵母细胞也会老化。随着卵母细胞老化，内聚力的丧失是增加流产和患唐氏综合症等疾病可能性的一个因素，这种现象被称为母体年龄效应。30 岁以后，细胞分裂产生染色体数目错误的卵子的风险显著增加。

但达特茅斯学院的研究人员发现，在果蝇卵母细胞中，染色体上形成了新的黏合连接，取代了原来的连接。他们监测了黏合蛋白复合体(介导染色体之间连接的一组蛋白质)内的特定蛋白质，发现这种再生过程贯穿了果蝇卵母细胞的整个发育过程。

达特茅斯生物科学教授、论文通讯作者 Sharon Bickel 说：“我们的研究首次证明，卵母细胞中的黏性连接可以在原始连接产生后形成。”

“目前还不清楚除了果蝇之外的其他生物是否也利用卵母细胞中的凝聚力恢复活力，”比克尔说。“但很难理解为什么在果蝇卵母细胞中，需要恢复活力才能保持凝聚力六天，而在经历几十年衰老的人类卵母细胞中却不需要。”

研究人员在论文中提出，如果人类卵母细胞确实具有恢复粘性连接的能力，那么这种机制可能会因为衰老带来的氧化损伤而变得不那么有效。Bickel 表示，恢复能力的下降可能导致染色体连接的整体损失。

Bickel 实验室以果蝇为模型，研究染色体凝聚的分子机制。他们发现，衰老对果蝇卵母细胞的影响与人类相似。2008 年，该实验室报告了一种“老化”果蝇卵母细胞的方法，提供了衰老导致凝聚力丧失的证据。

2016 年的一篇论文表明，果蝇卵母细胞中氧化损伤的增加也会导致内聚力的丧失，而该实验室2019 年的一篇论文报告称，减少衰老卵母细胞中的氧化损伤可改善细胞分裂结果。

比克尔说：“如果我们能够识别出该系统中凝聚力恢复的蛋白质和机制，那么这将为制定治疗策略提供参考，旨在增强老年女性卵子的恢复能力，并减缓凝聚力的丧失。”

比克尔实验室的博士后研究员、论文第一作者穆罕默德·哈西布 (Muhammad Haseeb) 表示，研究人员一直难以找到黏性连接周转的证据。迄今为止，在小鼠身上进行的实验并未报告任何恢复活力的迹象。

哈西布在达特茅斯学院分子与细胞生物学专业读研究生时就开始了这个项目，他说，达特茅斯学院的研究人员采用了几种不同的方法。该团队使用的一些果蝇菌株是由合著者凯瑟琳·翁在比克尔实验室读研究生时培育出来的。

果蝇实验中可用的工具使研究人员能够在卵母细胞的早期阶段操纵蛋白质，但仍然在原始黏连键形成之后。Haseeb 说，他们还使用两种不同的方法来监测果蝇卵母细胞中发现的所有黏连蛋白复合物中都存在的蛋白质。他说，在小鼠身上工作的研究人员专注于小鼠卵母细胞中仅存在于一组黏连蛋白复合物中的一种蛋白质。

Haseeb 说：“我们的研究结果可能是由其中一个或两个差异造成的。”他表示，这篇论文可能有助于促进小鼠卵母细胞的进一步实验，从而为发现和理解人类的这一过程开辟一条更清晰的道路。

“有趣的是，我们知道苍蝇卵母细胞恢复活力所需的两种调节蛋白也存在于小鼠卵母细胞染色体上——在原始的黏性连接形成之后，”哈西布说。“这与它们在哺乳动物的恢复活力中发挥作用是一致的。”

6 月 8 日，Bickel 和 Haseeb在《G3：基因、基因组、遗传学》杂志上发表了一篇论文，将这项研究向前推进了一步，论文合著者 Alana Bernys 和 Erin Dikert 也参与了该项目，当时他们还是达特茅斯学院的本科生。在论文中，研究人员确定了恢复活力所需的蛋白质，以便更好地理解分子途径。

Bickel 实验室正在进行的另一个项目是测试营养补充剂是否可以降低经历衰老的苍蝇卵母细胞出现染色体错误的风险。

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