研究快照了解影响基因表达的蛋白质突变

下面，莱登分享了她的研究结果，她通过深度基因组分析来确定蛋白质突变如何影响基因表达从而促进癌症进展。

控制基因表达的蛋白质突变在人类癌症中很常见，但我们不了解这些突变如何影响基因表达、导致疾病或影响治疗反应。在这项研究中，我们专注于确定转录因子FOXO1的直接基因靶标，以及B细胞淋巴瘤患者中发现的FOXO1突变如何影响这些基因的表达。

我们的方法利用了几种最近开发的技术，包括降解标签和新生转录本分析，来分析FOXO1丢失后的转录。

你发现了什么?

我们发现，野生型FOXO1可激活B细胞身份关键调节器和已知致癌基因的转录，从而维持增强子元件处的染色质可及性。突变型FOXO1以相同的方式控制转录，但对使野生型FOXO1失活的信号事件不敏感。这使得突变型FOXO1能够在野生型FOXO1无法实现的细胞条件下维持有助于淋巴瘤细胞生长的基因的表达。

TL;DR：FOXO1突变会影响开关，将FOXO1锁定在“开启”位置。当FOXO1处于“开启”状态时，它会增加靶基因的表达，这对于细胞生长和存活至关重要。

您希望这项研究取得什么成果?

FOXO1基因突变的患者在接受目前的标准治疗后更容易复发。我们希望更好地了解这些突变如何影响FOXO1的功能，从而可以转化为新的治疗方法，从长远来看更好地服务于这一患者群体。

短期内，这项研究提供了几个靶基因，可用作B细胞中FOXO1转录功能的替代物。这些靶标可用于识别影响FOXO1转录活性的药物或FOXO1转录功能所需的其他蛋白质。这项研究还提供了急需的关于FOXO1淋巴瘤相关突变如何影响靶基因转录的明确信息。

进行这项研究使用了哪些核心设施?

这项工作利用了范德比尔特计算结构和化学生物学核心设施、VUMC流式细胞术共享资源、范德比尔特先进基因组分析和研究设计技术(VANTAGE)以及VUMC分子细胞生物学资源。

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